O Impacto da Homocisteína na Doença Cardiovascular

A homocisteína é um aminoácido resultante do metabolismo celular, que tem uma acção tóxica directa no endotélio vascular. Neste artigo investigamos a eficácia de terapêuticas que visam diminuir os níveis de homocisteína, na prevenção de doença cardiovascular.

Em 1962, Kilmer McCully, um investigador norte-americano, propôs a teoria de que níveis elevados de homocisteína estariam na génese da doença aterosclerótica. Tal teoria foi baseada na observação de aterosclerose avançada na autópsia de duas crianças com homocistinúria (doença genética que cursa com níveis muito elevados de homocisteína), bem como em diversas experiências com animais. Inicialmente, McCully foi olhado com desconfiança pela comunidade científica mas, nos anos 90, a sua teoria ganhou mais aceitação e tiveram início diversos estudos destinados a testar esta hipótese.

O que é a homocisteína?

A homocisteína é um aminoácido, não envolvido directamente na síntese proteica, que é um intermediário no metabolismo da metionina, este sim um aminoácido essencial. A metionina proveniente da dieta (carne, peixe e ovos são as principais fontes) é metabolizada a homocisteína, através de um grupo de reacções intracelulares, com formação de S-adenosilmetionina, que funciona como o principal dador de grupos metil no organismo. A homocisteína resultante pode ser, depois, remetilada a metionina ou convertida em cisteína, pela via da transulfuração. Para estes processos de metabolização de homocisteína são necessários níveis adequados de três vitaminas: ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6.

Fig.1 – Ciclo da metionina-homocisteína.

Quais os valores normais de homocisteína?

Para a maioria dos laboratórios, valores entre 5 e 15 micromoles/litro (µmol/L) são considerados normais. Contudo, valores abaixo de 12 µmol/L são tidos como ideais.

Em concentrações elevadas, a homocisteína pode exercer os seguintes efeitos tóxicos no endotélio:

• aumento do stress oxidativo;
• aumento da inflamação;
• diminuição da elasticidade vascular, devido à activação de metaloproteinases e ao aumento da síntese de colagénio;
• antagonismo do efeito vasodilatador do óxido nítrico (NO)

Todos estes mecanismos conduzem à disfunção endotelial, que é um factor promotor da aterosclerose.

O aumento da homocisteína está associado a aumento da incidência de doença cardiovascular?

Seguindo a linha de raciocínio aqui exposta, seria de esperar uma clara associação entre níveis elevados de homocisteína e a incidência de doença cardiovascular. Inicialmente, estudos retrospectivos sugeriram uma associação forte, contudo estudos prospectivos não a confirmaram.

Uma meta-análise de 2002 sugeriu que diminuir a homocisteína em 25% resultaria num risco 10% inferior de doença coronária aterosclerótica. Ao invés, uma publicação de 2012, em que foram analisados dados de 19 estudos prévios, concluiu que a elevação moderada dos níveis de homocisteína, não teve um efeito significativo na incidência de doença cardiovascular.

O que dizem os estudos em que houve intervenção farmacológica dirigida?

Sendo esta uma teoria antiga, já houve tempo suficiente para a pôr à prova. Uma revisão sistemática da Cochrane Library, de 2017, analisou 15 ensaios clínicos randomizados, envolvendo cerca de 70.000 pacientes no total. Nestes ensaios clínicos, havia sido administrado ácido fólico e vitamina B12 a alguns pacientes, com subsequente redução dos níveis séricos de homocisteína, enquanto outros receberam placebo. Segundo esta revisão sistemática, a diminuição dos níveis de homocisteína decorrente da toma de vitaminas:

• não teve efeito significativo na incidência de doença coronária ou mortalidade no geral.
• contribuiu para uma diminuição de 10% na incidência de acidentes vasculares cerebrais.

A teoria da homocisteína como agente promotor da aterosclerose parece ter perdido força com o tempo e escrutínio da ciência. Este é mais um exemplo de que o que é hoje verdade, pode ser amanhã mentira.

No entanto, não devemos cair no extremo de ignorar a homocisteína, mas sim enquadrá-la numa avaliação cuidada e exaustiva do perfil metabólico dos nossos pacientes. Pode ser que este marcador não tenha um efeito, exclusivamente, causal no processo aterosclerótico, mas seja um sinal de outros desequilíbrios bioquímicos.

Referências:

Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Dayer M. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(8).

Clarke R, Bennett DA, Parish S, et al. Homocysteine and coronary heart disease: Meta-analysis of MTHFR case-control studies, avoiding publication bias. PLoS Med. 2012;9(2).

Clarke R, Halsey J, Bennett D, Lewington S. Homocysteine and vascular disease: Review of published results of the homocysteine-lowering trials. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):83-91.

Cianciolo G, De Pascalis A, Di Lullo L, Ronco C, Zannini C, La Manna G. Folic acid and homocysteine in chronic kidney disease and cardiovascular disease progression: Which comes first? CardioRenal Med. 2017;7(4):255-266.